谷氨酸中毒为什么选择性损伤运动神经元？

（1）突触前膜对兴奋性氨基酸过度释放或摄取异常，导致运动神经元突触间隙内源性兴奋性氨基酸增高。

（2）运动神经元兴奋性氨基酸受体数量、组成的异常，运动神经元钙离子通透性的AMPA/ KA 受体的表达与选择性运动神经元损伤关系密切。ALS运动神经元的选择性损伤可能说明运动神经元Ca2⁺ -AMPA/ KA 受体的数量、组成与其他未受累的神经元不同。例如运动神经元上的AMPA 受体主要以“flip”剪接方式存在, 皮层γ-氨基丁酸(GABA) 能神经元上的AMPA 受体主要以“flop”剪接方式存在。

（3）钙离子内流与选择性运动神经元损伤，目前研究证实无GluR2 表达的AMPA 受体可允许钙离子流入细胞内, 而GluR2 在人类的运动神经元低水平表达。另一方面, 运动神经元缺乏钙离子结合蛋白的表达, 必须依靠线粒体摄取钙离子缓冲细胞内Ca2⁺ 负荷, 可出现ATP 生成障碍, 同时Ca2⁺ 进入细胞内可触发线粒体反应( reactiveoxygen species，ROS) 产生, 体外实验证实线粒体Ca2⁺ 摄取抑制剂和ROS 清除剂均可削弱Ca2⁺-AMPA/ KA 受体介导的运动神经元损伤, 因此线粒体功能紊乱可能是Ca2⁺-AMPA/ KA 受体介导的选择性运动神经元损伤的中心。

（4）Glu 引起神经元NO 合成酶(nNOS) 的激活产生NO 和ONOO^- ，对运动神经元产生损伤兴奋性氨基酸可激活NMDA/AMPA 受体, 产生钙离子内流, 细胞内的钙离子作用于神经元的线粒体, 激活钙离子依赖的超氧化物合成酶或神经元NO 合成酶(nNOS), 产生选择性的运动神经元损伤。研究证明表达有nNOS 的神经元大部分为非运动神经元, 即成人脊髓的感觉和自主神经元, 因此可解释为什么ALS 患者的植物神经系统、感觉系统很少受累, 这说明NO 不但对运动神经元有损伤作用, 而且可通过鸟苷酰环化酶-环鸟苷酸级联对非运动神经元发挥保护作用。

（5）运动神经元保护机制异常，钙离子结合蛋白可与细胞内自由钙结合成螯合物以减轻细胞内钙离子负荷。在ALS 中没有发生变性的运动神经元表达有高水平的钙离子结合蛋白, 提示钙离子结合蛋白可调节运动神经元的易损伤性。mGluR 对兴奋中毒性运动神经元损伤具有保护作用, 体外实验证实红藻氨酸可诱导特异性的运动神经元损伤，而mGluR 的激活可减轻这种运动神经元的损伤。因此推测运动神经元保护机制的削弱参与了选择性的运动神经元损伤。

    尽管兴奋性中毒在ALS 发病机制中的作用尚未明确, 但越来越多的研究已经确认ALS 病人的谷氨酸代谢存在异常。目前关于ALS 的发病机制有许多假说, 兴奋性中毒不但是ALS 病因中的一个, 且也可能是多种病因作用的最后通路。